Immunologie: Signaltransduktion von Todesrezeptoren

Der langjährige Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Analyse der intrazellulären Signalwege der sogenannten „Todesrezeptoren“ der Tumor-Nekrose- Faktor (TNF)-Rezeptor-Familie, TNF-R1, CD95 und der TRAIL Rezeptoren DR4 und DR5.

Uns interessieren die molekularen Mechanismen der Induktion und Regulation des regulierten Zelltodes von Tumorzellen (Apoptose). Wir wollen die intrazellulären Schlüsselmoleküle, wichtige Schaltstellen und Mechanismen identifizieren,  die das Absterben oder Überleben von Tumorzellen modulieren mit besonderem Blick auf die Rolle der intrazellulären Kompartimentierung der Signalwege.

Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen z.B., dass die Internalisierung des TNF-R1 eine wichtige Rolle bei der Vermittlung pro-apoptotischer Signale ist. Von dem Zellmembran-ständigen TNF-R1 werden dagegen primär proliferative, anti-apoptotische Signale vermittelt. Wir konnten zeigen, dass die Ubiquitinylierung des TNF-R1 durch die E3-Ligase RNF8 das entscheidende Signal zur Internalisierung des Rezeptors und damit zur Einleitung der Apoptose ist, die internalisierten TNF-Rezeptoren in sogenannten „Rezeptosomen“ im Laufe des intrazellären Transports mit trans-Golgi Vesikeln zu multivesikulären Kompartimenten fusionieren.

In diesen Kompartimenten wird über die Aktivierung der Caspase-8 / Caspase-7 - Kaskade das Enzym saure Sphingomyelinase zur Produktion des bioaktiven Neutrallipids Ceramid aktiviert, welches wiederum die saure Aspartat-Protease Cathepsin D aktiviert. Cathepsin D spaltet daraufhin das pro-apoptotische Protein Bid, welches schließlich über den mitochondrialen Mechanismus der Cytochrom-c und APAF-1 Freisetzung zur Aktivierung von Caspase-9 und -3 und der Auslösung der Apoptose führt.

In zukünftigen Studien soll geklärt werden, ob die Resistenz von Tumoren gegen TNF auf einer Störung dieses Mechanismus beruht und ob es Möglichkeiten gibt, gezielt diese Resistenzen zu beeinflussen. 

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Stefan Schütze                                   Jürgen Fritsch       

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Stefan Schütze      Dr. rer. nat. Jürgen Fritsch


Abteilung/Arbeitsgruppe: Signaltransduktion

Institut/Klinik: Institut für Immunologie; CAU, UKSH, Campus Kiel

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